建炎三年七月，金军再次南下进攻南宋，赵构任命杜充为右相兼江淮宣抚使，统兵十余万守卫建康（今江苏南京）。

闰八月二十六日，赵构乘船离开建康，九月初八抵达临安（今浙江杭州），接见群臣后又离开临安前往越州（今浙江绍兴）。

十一月下旬，金军抵达建康，宋军献城出降，杜充等人率领少数残兵逃离。

赵构得知建康失陷、金兵渡江后，决定乘舟出海逃往明州（今浙江宁波）。

金军渡河后，先后攻下广德、安吉，过独松岭直逼临安，十二月十五日，临安沦陷。

赵构又逃往定海县，逃亡途中他仍希望与金人议和，但金人继续进攻。

建炎四年正月，金军攻破明州并继续追击赵构，赵构舍弃陆路改为水路。因金军在追击途中遭遇暴风雨，且其水师弱小、船只较少，被南宋和州防御使张公裕的大船击退，赵构得以转危为安。

建炎四年三月，赵构循原路由海上返回浙西，先后抵达明州、余姚、越州，并留驻会稽不愿返回建康。

九月，前御史中丞秦桧从金国南归，十一月得到赵构接见，因积极支持赵构与金国议和而受到重用。

绍兴八年（1138年），赵构正式定都临安（今浙江杭州）。

绍兴十一年（1141年）冬，在赵构的授意下，南宋与金朝达成绍兴和议，对金朝称臣纳贡，维持偏安局面。

同年，赵构削诸将兵权，并杀掉岳飞。

此后，他长期委任秦桧为相，维持对金媾和路线。

绍兴三十二年（1162年），赵构将皇位禅让给养子赵昚，自己作为太上皇帝退居德寿宫。

淳熙十四年（1187年），赵构在德寿宫驾崩，享年八十一岁，庙号高宗，谥号受命中兴全功至德圣神武文昭仁宪孝皇帝，葬于永思陵。