崇祯帝得知消息后，一怒之下撤了熊文灿的职，并将其逮捕杀害；左良玉则被降三级，带罪随军立功。接着，朝廷改派大学士、兵部尚书杨嗣昌督师，总督以下均听其节制，再次展开对农民军的大规模围剿。

杨嗣昌一到襄阳，就实施了他策划的“四正”、“六隅”、“十面张网”的战略。他集结了十万大军，并檄令河南、四川、陕西、郧阳诸抚镇将领，分扼要冲，主要任务是全力围剿张献忠和李自成。起初，张献忠不了解情况，接连失利，处于非常被动的局面。后来通过情报摸清了官军的底细，张献忠说服罗汝才，两军联合，加强了农民军的力量。

农民军采用了“以走制敌”、“避实击虚”、出没无常的战术来对付官军。同时，张献忠加强了情报工作，派出很多机灵的军士扮成商人小贩，四处探听消息。老百姓也常把官军的动向告诉农民军，还常给张献忠的队伍做向导。因此，农民军能及时掌握敌情，迅速采取军事行动，打得官军措手不及。然后迅速转移，使官军摸不清农民军的去向，难以追击。

尽管如此，农民军被困在官军的包围圈里仍十分不利，随时都有被围歼的危险。为此，张献忠认为必须彻底粉碎官军的围剿计划，跳出包围圈外去作战，才能更有力地打击官军。

六、入川作战

崇祯十三年（1640年）闰正月，张献忠在枸坪关被左良玉击败，率部突入四川。入川途中，在太平县的玛瑙山又受到郑崇俭和左良玉的夹击，伤亡惨重。接着又受到湖广军、四川军和陕西军的追击堵截，农民军连续遭受重创，退居兴安归州山中，被左良玉等军围困，陷入了困境。为了摆脱绝境，张献忠利用杨嗣昌和左良玉之间的矛盾，派人携带重宝贿赂左良玉，对他说：“正是因为我的存在，朝廷才重用你，你的部下乱杀无辜，朝中早有人看在眼里，如果我不在了，那么离你死也不远了。”这一策略让左良玉斗志松懈，张献忠乘机收聚散亡，在山民的帮助下，走出兴安，与罗汝才等部会合。张献忠又利用四川巡抚邵捷春和杨嗣昌之间的矛盾，集中兵力，猛攻邵捷春防守的新宁（今四川开江）。邵捷春根本没有想到农民军如此神速，官军一触即溃。农民军突破新宁防线后，顺利地进入了四川。

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农民军的入川打破了杨嗣昌的围剿计划，并在军事上从防御转入了进攻。杨嗣昌刚愎自用，满以为官军已把张献忠、罗汝才等部包围在鄂、川、陕三省交界地区，胜利在握。但实际上，从总督到将帅再到士兵，几乎无人真正执行军令。

张献忠尽量避免与官军打阵地战，而是采取“以走制敌”的策略，一昼夜能行三百余里，快速流动，常常把官军搞得顾此失彼，腹背受敌，疲于奔命。

崇祯十三年（1640年）十二月，杨嗣昌眼看无法消灭农民军，就采用“招抚”办法，妄图分化瓦解。杨嗣昌宣布赦免罗汝才罪，归降者授以官职，唯独不赦张献忠，有能擒获张献忠者赏万金，封侯爵。但第二天杨嗣昌驻地的墙壁上就出现“有能斩督师来献者，赏银三钱”的布告。农民军针锋相对的回击，使得杨嗣昌非常沮丧，并怀疑左右都私通农民军。

崇祯十四年（1641年）正月，张献忠已在四川转战了近半年。这时，农民军在开县黄陵城被官军左良玉部追及，左部参将刘士杰、游击郭开力立即出战，农民军以逸待劳，张献忠抽出一支精兵绕到官军后方出击。左良玉逃走，刘士杰、郭开力被击毙，官军将士死伤过半，农民军获得了全胜。

八、兵指鄂中

接着，张献忠挥师出川，一昼夜急行军，兵锋直指鄂中。当农民军到达当阳时，驻守的官军还在睡梦之中。张献忠还作了一首歌谣嘲笑官军：“前有邵巡抚（邵捷春），常来团转舞；后有廖参军（廖大亨），不战随我行。好个杨阁部（杨嗣昌），离我三天路！”

崇祯十四年（1641年）二月，张献忠率部攻克襄阳。襄阳是明朝的军事重镇，军需饷银都聚集在城内。张献忠以所获饷银，分十万两赈济饥民，并将襄王朱翊铭和贵阳王朱常法等处死。农民军受到百姓的拥护，欢声雷动。至此，张献忠完全粉碎了杨嗣昌的“四正六隅”计划，彻底摧毁了他的“十面网”。杨嗣昌听说张献忠挥军出川，急忙逃回宜昌。在沙市他得知李自成攻破洛阳，杀了福王的消息，自知死罪难逃，因而忧惧而死。左良玉被削职，带罪领兵。

农民军接着又渡长江攻下樊城，与罗汝才合兵北上。四月，攻应山不下，转攻随州，攻克之。六月，张献忠率部打南阳，东略信阳。七月，张献忠又陷郧西，至信阳。杨嗣昌死后，崇祯帝命陕西三边总督丁启睿接任督师，继续围剿农民军。原在一边观望不战的左良玉，亦率部前来追击张献忠。秋八月张献忠在信阳为左良玉部所败，带伤出商城，走英山方向，又被王允成击败。在此之前，罗汝才与张献忠不合，投奔了闯王李自成。信阳败后，张献忠也往投李自成。李自成想把他的部队改编成自己的部队，张献忠不愿意，而李自成反而想要杀他，罗汝才阻止。罗汝才私赠五百骑，张献忠自河南经安徽东下。这时，李自成的农民军正围攻开封。督师丁启睿和左良玉等官军主力，都北上救援开封。年底，张献忠乘间陷亳州，入英、霍山区，与“革左五营”相见，“革左五营”是由老回回马守应、革里眼贺一龙、左金王贺锦、争世王刘希尧、乱地王蔺养成五营联军组成的。从此，农民军的声势又复振。

崇祯十五年（1642年）二月，张献忠率汇合后的农民军，攻陷舒城、六安，进克庐州，杀知府郑履祥。又连下无为、庐江，并在巢湖训练水军。接着又打败了总兵官黄得功、刘良佐的官军。张献忠农民军的胜利，使江南大震。凤阳总督高斗光、安庆巡抚郑二阳被逮治，起用马士英代之。十月，张献忠农民军被官军刘良佐部击败，张献忠率部西走郸水。“革左五营”北投李自成。左良玉为避李自成，尽撤湖广兵东下。张献忠乘机攻占黄梅。

崇祯十六年（1643年）正月，张献忠率部乘夜攻下郸州。三月，农民军连下郸水、黄州、麻城。在麻城，张献忠招募得数万人。五月，农民军西取汉阳，从鸭蛋洲渡过长江，迅速攻占武昌府城。武昌为楚王朱华奎的王府所在地。守城官吏闻风而逃，楚王所募兵为之内应，大开城门迎接农民军。张献忠处死楚王后，与部下分食其肉，同时把楚王宫里的金银珠宝统统拉走，用了数百辆车子也没拉完。发银六百余万两，召集各地流民。

九、鏖战湖广

在武昌，张献忠自称“大西王”，建立了大西农民政权。他设置了六部和五军都督府，并委派地方官吏。“改武昌曰天授府，江夏曰上江县”，并开科取士，招揽人才，共录取进士三十名，廪膳生四十八名，都授予州县官职。这时，李自成也在襄阳建号称王，并对张献忠占据武昌十分不满。李自成派人带书信给张献忠，表达不满。此时，左良玉的军队再次西上，大西政权的官吏多被擒杀。张献忠面对这种局面十分害怕，考虑去向。两境相接，形成了并立的两大农民军势力。张献忠力弱，无法与李自成对抗。八月，张献忠率部南下湖南，以二十万重兵攻占岳州。随后进攻长沙，明总兵尹先民、何一德投降。

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张献忠占据长沙后，宣布免征三年税粮。接着，又攻取衡州及其所属州县，所到之处，义军纪律严明。据清人刘献廷记载：“余闻张献忠来衡州，不戮一人，以问娄圣公，则果然也。”

崇祯十六年（1643年）九月，农民军攻占永州，兵威所震，使广东南雄、韶州属县的官兵“逋窜一空”。明分巡南韶副使王孙兰吓得自缢而死。十月，农民军占领杨嗣昌老家常德府武陵县，对杨嗣昌父子及其家族仗势作恶的罪行进行了清算。张献忠发布的令牌上写道：“照得朱（诛）贼杨某，昔年曾调天下兵马，敢抗天兵，某幸早死于吾忍（刃）矣。今过武陵，乃彼房屋土田，坟墓在此。只不归顺足矣，为何拴同乡绅士庶，到处立团。合将九族尽诛，坟墓尽掘，房屋尽行烧毁；霸占土田，查还小民。有捉杨姓一人者，赏银十两；捉其子孙兄弟者，赏千金。为此牌仰该府。”这表明农民军对官绅恶霸的憎恨。

在农民军攻占武陵的同时，张献忠领兵向江西萍乡进攻，陷万载，分兵两路攻下袁州。袁州是江右门户，失去袁州，则“江右全省皆坏，则两广咽喉断，而金陵之藩篱撤矣”。在左良玉官军的反攻下，袁州又为官军夺取。由于左良玉部士兵暴虐，明廷被迫撤回其兵，以招募当地兵戍守。张献忠利用官军调换的时机，突袭吉安，连占吉水、永新、安福、泰和等县，并分设地方官吏，安抚百姓，再次夺回袁州。崇祯十六年（1643年）十二月，在江西总督吕大器带兵反扑下，吉安等县又先后失陷。张献忠在江西受阻后，随即回师再据岳州。明廷急派左良玉移镇武昌，并分兵两路，一攻岳州，一攻江西袁州，两地再度被官军占领。为此，张献忠决定北上，在嘉鱼（今湖北境内）沿江一带埋伏部队，大败左良玉的精锐部队。张献忠又在沿途收降官军，编为新附营，军容较前更盛。这时，张献忠控制了湖南全部，及湖北南部，广东、广西北部的广大地区。为了将来的发展，张献忠决定进军四川。