万历二十年（1592年）春，王家屏被罢免，而王锡爵虽被召见但尚未抵达京城，赵志皋因此继任内阁首辅之位。作为首辅，赵志皋承担起了领导内阁的责任，成为皇帝与百官之间的桥梁，负责协调朝政，处理国家大事。此时的明朝正处于多事之秋，内外交困，赵志皋面临着前所未有的挑战。

赵志皋任首辅期间，最突出的事件莫过于宁夏之役的爆发。这场战役是万历三大征之一，源于宁夏驻军首领哱拜的叛乱。面对这一危机，赵志皋在朝廷中发挥了关键作用，他主导了对叛乱的应对策略，包括军事部署和后勤支援，展现了其在处理紧急军事冲突方面的果断与智慧。宁夏之役的结果不仅关乎边疆的安全，也直接影响到朝廷的威望和统治的稳定。

在赵志皋担任首辅的同时，他也遭遇了来自政敌的挑战。主事岳元声上奏弹劾王锡爵，指责其主政期间扰乱国家秩序，而赵志皋也因此受到了牵连。面对指控，赵志皋两次 上 疏 进行辩解，试图澄清事实，表明自己和内阁的立场。明神宗并未对此事进行深入追究，这在一定程度上反映了赵志皋在皇帝心中的信任度。

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四、二任首辅

赵志皋的第二次首辅任期始于万历二十二年（1594年），正值辽东地区兵事失利的敏感时刻。朝廷对辽东战败的反应引发了内部争议，赵志皋对边疆危机的处理体现了他务实且平衡的政治手腕。在辽东兵事失利后，赵志皋提出，边疆被侵犯的责任应主要由武臣承担，而朝廷却对武官杨绍勋宽大处理，相比之下，文官韩取善和冯时泰却遭受严厉处罚。赵志皋认为这将导致武臣更加放纵，文官士气受损，他呼吁公正对待所有官员。尽管明神宗并未采纳其意见，但赵志皋的立场显示了他对边防安全的深刻关注和对文武官员平衡治理的重视。

赵志皋任首辅期间，除了应对外部威胁，他还积极参与内政改革。他主张宽赦御史彭应参，支持减少织造，力陈奏章滞留的弊病，并请求将所有奏章交予相关部门处理。然而，明神宗对宦官张诚与霍文炳的结党表示厌恶，却未能得到言官的有效监督，导致多名官员被贬或罢职。赵志皋虽多次上奏劝谏，但并未能改变皇帝的决定。

赵志皋的首辅之位并非稳固，他面临了来自宫廷内外的多重挑战。西华门受灾后，赵志皋遭到御史赵文炳的批评，随后，吏部郎顾宪成等人甚至以集体辞职的方式要求赵志皋下台，这一系列事件反映出朝廷内部的激烈竞争和权力斗争。此外，赵志皋的儿子赵凤威亦因被巡按御史吴崇礼弹劾而陷入困境，加剧了赵志皋的个人压力。面对持续的诋毁和攻击，赵志皋表达了强烈的不满，他指出，当权臣失势时，昔日追随者便转而攻击以获取声名，这种现象揭示了当时官场的冷酷现实。

赵志皋对朝廷的种种不满，特别是对个人及其家族遭受的攻击，使得他多次请求退休。面对赵志皋的强烈辞职意愿，明神宗采取了安抚措施，试图缓解赵志皋的情绪，维持其在内阁的地位。尽管面临重重困难，赵志皋仍然在任内晋升为少傅，加封太子太傅，并改任建极殿大学士，显示出皇帝对他的重视。

五、议和失败

万历二十二年（1594年）十二月，日本与明朝间的封贡问题再度浮出水面，成为朝堂上的焦点议题。时任礼部尚书兼东阁大学士的石星极力倡导与日本议和，赵志皋，身为内阁首辅，也倾向于避免冲突，选择和平解决争端。在赵志皋看来，议和不仅能够避免战争带来的巨大消耗，还能为国家赢得宝贵的安定时期，这与石星的立场不谋而合。