1167年，锡耶纳宣布脱离主教的控制获得独立；1179年，便拥有了一部成文的宪法；1286年，由新兴贵族支持的诺瓦政党正式接管锡耶纳。在诺瓦的领导下，锡耶纳共和国走向经济和军事的辉煌高峰。

锡耶纳的皇帝派和佛罗伦萨的教皇派相互敌对，为领土之争进行过数次着名的战争，其中包括1260年的蒙塔佩尔蒂战争和1269年的埃尔萨山口战争。两个城市在多方面展开了激烈的竞争，锡耶纳还一度占据了上风。

盛极一时的锡耶纳共和国，独立地位在上一个世纪才刚刚终结，成为了托斯卡纳大公国的一部分。

当时还没有成为第一代托斯卡纳大公的科西莫一世，在查理五世的帮助下，从帝国守备部队的手中解放了托斯卡纳。此后尽可能的摆脱西班牙在意大利的巨大影响，使托斯卡纳的独立地位得到更大的提高。

接着，又将目光转向了锡耶纳。在皇帝的支持下，于1554年的马尔恰诺战役中击败了锡耶纳人，并且开始围攻他们的城市。

尽管孤注一掷的锡耶纳人们奋勇抵抗，但在经过了15个月的围攻后，该城于1555年4月17日沦陷。激烈的战争后，城内的居民从原来的四万锐减到八千。

1559年，锡耶纳最后的防线蒙塔尔奇诺被并入科西莫的领土。1569年，时任教皇庇护五世授予了他托斯卡纳大公的头衔，是为第一代托斯卡纳大公。时隔五十年，斐迪南一世才取得了锡耶纳的正式统治权。

现在的托斯卡纳大公斐迪南一世，也就是自己的那位大伯，事实上也才是第三代托斯卡纳大公，他是科西莫一世的第五个儿子。而第二代托斯卡纳大公是他的兄长，弗朗切斯科一世。

和斐迪南一世或是科西莫一世比起来，弗朗切斯科几乎可以说是碌碌无为的。更为重要的是，他的死因不明，在他死后数小时，妻子也离奇死亡。

后世得出的结论是中毒死亡，体内砷过量。但是下毒的人是谁就无从得知了，没有证据。但斐迪南一世显然是最受怀疑的对象，他觊觎兄长的权位，又负责治病事宜，是唯一有明显杀人动机和下毒机会的人，而他当时的一些反常行为也印证了这一点。