王世充的礼部尚书裴仁基,以及他的儿子左辅大将军裴行俨、尚书左丞宇文儒童等几十人商议击杀王世充,再次拥立杨侗为皇帝,事情泄露,全被杀害,灭绝他们的三族。王世恽趁机而鼓动王世充杀掉皇泰主,以使断绝人们复辟的念头,王世充派遣自己的侄儿王行本鸩杀了皇泰主,给了个称号叫恭皇帝。皇泰主的将军罗士信带领一千多个士卒投降,王世充率领人马向东攻占土地,打到滑州,接着带兵来到黎阳。窦建德攻入王世充的殷州,屠杀抢劫当地居民,焚烧王世充的粮仓,作为对黎阳一仗失利的报复。
王世充的殿中监豆卢达投降李唐朝廷,王世充见人心一天一天散失,就用酷刑严厉控制,家里有一个人逃跑,全家不论老少都株连被杀,父子、兄弟、夫妻之间只要告发就可免罪。又命令五家为一保,互相监督,如果有人全家叛逃而邻居没有发觉,四周的邻居都要处死。处死的事接连不断,人们叛逃越来越厉害,甚至上山砍柴的人,出去回来都有时间限制,弄得公家私人人人自危,都无法生活。并且把宫廷作为大监狱,只要产生怀疑,就把人家连同家属捆绑起来送进宫廷关押,每当派遣将领出外作战,也把他的亲属拘留在宫里作为人质。被囚禁的人一个紧挨一个,不少于一万人,没有食物,饥饿而死的一天几十人。王世充招兵打仗没完没了,库存的粮食很快吃光,城里的人吃人肉。有的人抓来泥土放进瓦瓮,用水淘洗,沙石沉在底下,取出浮在上面的泥浆,把糠麸掺在里头,做成饼子来吃,人人都身体肿胀而腿脚发软,一个个躺在道路上。王世充的尚书郎卢君业、郭子高等人都饿死在山沟里。
唐军在李世民的率领下,出关进攻王世充,在刘武周、宋金刚被歼灭时,就已预料到唐将以郑为下一个目标,因此早已做好了动员准备。按照当时唐郑的军事对比,郑虽然稍弱,但胜在本土作战,又采守势,原本应该会出现比较惨烈的拉锯场面,不料才一开战,王世充的局面就迅速恶化,郑国各地守将竟然纷纷不战而降。七月,张公瑾降;八月,邓州降;九月,田瓒以所部25州降,时德睿以所部7州降;十月,大将张镇周降,郭庆以管州降,魏陆以荥阳降,王要汉以汴州降,才三个月的时间,洛阳周围郡县全部落入李世民手中,洛阳成了一座孤城。
眼看局势不利,王世充亲自出面向李世民求和,双方在洛阳城外隔着洛水谈判,但最终和谈破裂了。李世民派遣各路将士进攻王世充的城镇,一打就胜,王君廓攻克王世充的頧辕县,一直向东攻占到管城才返回,于是河南的各个州县纷纷投降归附。
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这时,王世充已失去了独自对抗唐军的能力,不得已,只好派了使者向窦建德求援,窦建德与王世充是敌非友,王世充此举实为饮鸩止渴,但除此之外,再没有其他办法了。窦建德又派人去讲和,并且表示愿意援助王世充,王世充就派遣他哥哥的儿子王琬和内史令长孙安世回访,请求出兵援助。王世充率领军队出方诸门,跟李唐朝廷的军队对抗,王世充的军队败退,李唐朝廷的军队乘胜追击,在城门外驻守,王世充的步兵不能进城,惊恐溃散向南逃跑,李唐朝廷的军队追杀了几千人,俘虏了五千多人。
王世充从此以后不敢再出城,只是环城固守,等待窦建德的救援。李世民在虎牢关活捉了窦建德和王琬、长孙安世等人,回到洛阳城外把他们给王世充观看,并且派长孙安世进城,让他去讲失败的情况。王世充惊慌疑惑,不知道怎么办,打算冲出包围,向南逃往襄阳,跟将领们商议,都不应声,只得统领文武官员到李世民的军营门前请求投降。
于是,没收王世充库存的财物,颁发赏赐李唐朝廷的官兵,王世充的黄门侍郎薛德音由于在他草拟的文书中写了大不恭敬的话,被杀掉,接着拘捕王世充的同党段达、杨汪、单雄信、阳公卿、郭士衡、郭什柱、董浚、张童仁、朱粲等十多人,都绑赴洛水的小洲上斩首示众。
李世民凯旋回到长安,将王世充、窦建德献于李渊,李渊历数他的罪行,王世充回答说:“按照我的罪过,实在是死有余辜,但您的爱子秦王曾许诺不杀我。”李渊于是释放了他,他和哥哥王絏、老婆、孩子一起流放蜀地,由于押解人员还没有准备好,王世充一家暂时被关押在长安附近的雍州。
某日,忽然来了几个唐官称李渊有旨,要王世充接旨,王急忙出应,不料那几人立刻乱刀齐下,王世充的人生就此落幕。后来查明,那几人中带头的是唐定州刺史独孤修德,他的父亲独孤机是王世充的部下,在企图降唐时,被王世充所杀,独孤修德杀王世充是为父报仇。王世充的儿子王玄应和哥哥王世伟等人,在流放途中阴谋叛乱,受了死刑,王世充从篡夺皇泰主的帝位,共三年时间就灭亡了。