蜀将孟达投降曹魏后得到厚待，但司马懿认为其言行诡诈不可信任。

孟达暗中与吴、蜀两国联络图谋反叛，诸葛亮厌恶其反复无常，将其谋反之事告知申仪致其败露。

司马懿得知孟达谋反后，写信陈述利害使其犹豫不决。

太和二年（公元228年）正月，司马懿率军昼夜兼程，八天赶到新城郡治所上庸城，发起新城之战。

孟达原以为司马懿需上奏魏明帝且书信往返至少一个月，自己有时间加固城池抵御进攻，但司马懿迅速兵临城下，孟达恐惧之下向诸葛亮求援。

吴蜀两国分别派军救援孟达，司马懿分兵阻击，亲率大军包围上庸城并发起进攻，孟达的外甥邓贤、部将李辅等人开城投降，司马懿入城诛杀孟达，俘获士兵万余人。

他还将长期驻守魏兴郡、专权独断甚至私刻印章假传诏命的申仪逮捕送往京城治罪。

太和四年（公元230年），司马懿升任大将军，加授大都督头衔，假黄钺，与大司马曹真一起率军讨伐蜀国，攻占蜀国新丰县，但因天降大雨被迫班师。

次年，诸葛亮攻打魏国天水郡并围困祁山，魏明帝诏令司马懿统率大军西进驻守长安，指挥抵御蜀军。

张合建议分兵驻守后方，司马懿则率大军抵达前线，他判断诸葛亮会抢收上邽小麦并提前巩固营地，于是紧急行军赶到上邽，诸葛亮果然退走。

司马懿进军汉阳与诸葛亮军队遭遇，列阵迎敌并派小股部队袭扰，诸葛亮败退，魏军追击到祁山。

曹叡派遣使者犒赏司马懿军队并增加其封邑。

司马懿认为诸葛亮屡次出兵缺粮，此后会积蓄粮食，三年后才会出兵，于是上奏曹叡，将冀州百姓迁居到上邽种田，恢复京兆、天水、南安三地的冶炼产业。

青龙元年（公元233年），司马懿主持开凿成国渠，修成临晋陂，灌溉良田数千顷，使国用充足。

青龙二年（公元234年），诸葛亮率军十万进攻斜谷，在郿县境内渭水南面平原修筑营寨，曹叡担心，派遣征蜀护军秦朗率二万步兵骑兵驰援，统归司马懿指挥。

司马懿统率大军抵御蜀军入侵。

诸将认为大军应驻扎在渭水北岸，司马懿则认为可根据实际情况灵活应对。

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最终诸葛亮病逝于五丈原，蜀军撤退。

景初三年（公元239年）曹叡去世，少帝曹芳继位，司马懿与大将军曹爽受命辅政，先后升任大司马、太傅。

司马懿与曹爽争权，在嘉平元年（公元249年）正月发动高平陵政变，不久诛杀曹爽及其党羽，升任相国，受封安平郡公，此后独揽朝政。