元康十年（300年）夏四月，司马伦与孙秀决定废掉贾后。

起事当天，司马伦假传诏书，称贾后与贾谧谋划杀害太子，他要进宫废后，听从命令的可赐爵关中侯，不听命则诛灭三族。众人皆听从其令。

司马伦假传诏书进入皇宫，派齐王司马冏带领三部司马一百人进宫，华林县令骆休作为内应迎晋惠帝至东堂，司马伦将贾谧诛杀，贾后也被废为庶人并囚禁。

接着司马伦下诏告知尚书废黜贾后及拘捕其党羽之事，并召集群臣连夜入殿，将张华、裴頠、解结、杜斌等人抓住并在殿前诛杀，尚书怀疑诏书有诈，郎师景露请求看皇上手诏，却被司马伦以败坏众人情绪为由斩首。

随后，司马伦给自己任命持节、大都督、督中外诸军事、相国，侍中等诸多职位，又大肆封赏儿子和党羽，其长子司马荂任冗从仆射，其他儿子也分别封官，孙秀等人亦获封赏并掌兵权，众多文武百官被封侯，众人皆听命于司马伦。

淮南王司马允、齐王司马冏眼见司马伦骄纵僭位，心中不平，孙秀等人对他们颇为忌惮。

司马冏被外调，司马允则拒绝接受调任并起兵讨伐司马伦，但最终失败被杀，其党羽也受牵连。

司马伦加九锡，增加封邑五万户，后又假装谦让，在百官劝进下接受。

他还加封齐王司马冏为抚军将军、领军将军，给自己的儿子司马馥、司马虔、司马诩分别封官，张林等党羽也位居要职。

司马伦扩充相府兵力，与皇帝护卫等同，并暗藏兵士。

他把东宫的三个门修建得很华丽，还隔断皇宫的东西道。