一、奇将诞生
足利尊氏一族本是河内源氏义家流嫡系子孙，自北条氏得到镰仓幕府执权之职后，足利氏备受屈辱。传说足利氏先祖足利义家曾有遗书，希望自己的第七代孙取得天下，以雪屈辱之恨。然而，到了第七代孙足利家时（即尊氏的祖父）之时，未能实现先祖遗言。一天，家时祈求八幡菩萨，愿他的三代子孙中能有人实现先祖的遗愿，然后，含恨剖腹自杀。
嘉元三年（1305年），足利高氏出生，他是足利贞氏的次子，初名高氏，幼名又太郎。母亲是上杉清子，同母弟是足利直义（初名高国）。关于足利尊氏的出生地，有两种说法：一种是丹波国八田乡梅迫（现京都府绫部市梅迫町），被称为“尊氏诞生之井户”；另一种是镰仓。据《难太平记》记载，尊氏出生时出现奇瑞，即在新生儿初次洗澡的时候，飞来两只青鹪，一只停在尊氏的左肩，一只停在勺柄，预示着他未来的非凡命运。
由于兄长左马助高义的夭折，虽然是庶出之身，足利高氏最终成为嫡子。元应元年（1319年）十月，十五岁的高氏叙任从五位下治部大辅，这是他人生中的一个重要转折点。元应二年（1320年）九月，他辞去治部大辅的职务，此后被称为前治部大辅。不久，他迎娶了北条氏一门赤桥久时的女儿赤桥登子，而赤桥登子正是镰仓幕府最后的执权北条守时的妹妹。
二、出仕镰仓
镰仓幕府末期，政治局势动荡不安。北条高时担任执权，而政治实权由内管领长崎高资掌握。长崎高资的专断妄为使得政治混乱，御家人的不满日益高涨。与此同时，朝廷在13世纪中叶以后，皇统分裂为持明院统和大觉寺统两统，围绕皇位的继承产生了激烈的对立。镰仓幕府为了解决这个问题，采用了两统交替即位的方式，但两统的对立依然存在。
文保二年（1318年），大觉寺统的后醍醐天皇即位。后醍醐天皇趁着父亲后宇多法皇停止院政的时机，计划改革政治，设立记录所，起用人才，开始亲政。关于皇位的继承，被决定为在天皇之后是兄长后二条的皇子邦良亲王，接着是持明院统的量仁亲王（光严天皇）。两派各自出谋划策，推动幕府催促后醍醐天皇尽早退位。后醍醐天皇在这样的形势中，为了安定自身的皇位，也为了实现以天皇为中心的政治理想，同时受到多年来学习的宋代儒学的名分思想的影响，痛感必须打倒镰仓幕府，于是和近臣们密议讨幕的计划。此计划在正中元年（1324年）被发现，在幕府的干预下失败，史称“正中之变”。此后，后醍醐天皇打倒幕府的意志并未动摇，继续拉拢奈良和睿山的僧兵等，积极准备讨幕的工作。
元弘元年（1331年），天皇等人的预谋再次被幕府察觉。以日野俊基为首，文观、圆观、忠圆等主谋者被抓。后醍醐天皇在同年八月逃到大和的笠置举兵。以河内的楠木正成在赤坂城举兵，各地出现相继举兵的情况。接到天皇举兵的通知的幕府，于九月二日下令出兵镇压，幕府军从五日到七日离开镰仓出发。足利尊氏在九月五日失去父亲足利贞氏，佛事尚未结束就接到动员令。一般认为此事在尊氏的心中深深地刻上了对北条氏的憎恶。不久，北条大军将后醍醐天皇的藏身处笠置城攻陷，天皇被抓，神器也被幕府交付给由幕府拥立的光严天皇（量仁亲王）。足利尊氏等西上军于十一月返回镰仓。
元弘二年（1332年）三月，后醍醐天皇被流放于隐岐，事件的主谋们也受到处分，元弘之乱到此结束。然而同年末，赤坂城落城时消失踪影的楠木正成在千早城，后醍醐天皇的皇子护良亲王在吉野，相继举兵。进入元弘三年（1333年），播磨的赤松则村举兵，倒幕势力在各地再次蜂起。后醍醐天皇在闰二月逃出隐岐，被伯耆的名和长年迎接到船上山，向各地的武士下达纶旨，呼吁讨伐幕府。幕府得报，决定派遣大军，任命北条一门的名越高家、足利尊氏为大将使之上洛。
三、反戈倒幕
足利尊氏遵从镰仓幕府的要求，写下没有异心的起请文，以其妻赤桥登子、四岁的嫡子千寿王（足利义诠）为人质。三月二十七日，尽管心中对北条氏的专横跋扈充满不满，足利尊氏还是带领一族及被官以下三千余骑离开了镰仓。这次出征表面上是为了镇压后醍醐天皇的反叛，但实际上，足利尊氏已经在心中萌生了背叛幕府的念头。
在途中的三河国，足利尊氏向同族的吉良贞义咨询举兵之事。吉良贞义认为，此时讨幕已经算很晚，但仍劝说足利尊氏背叛幕府。这一建议坚定了尊氏的决心。随后，在近江国的镜之驿，细川和氏和上杉重能向足利尊氏宣读了后醍醐天皇下达的纶旨，催促他举兵。这一纶旨无疑为尊氏的反叛提供了合法性和道德支持。
四月十六日，足利尊氏进京后，为了作好举兵的周全准备，开始等待时机。《太平记》记载，足利尊氏到达京都的次日，便派遣使者到伯耆向后醍醐天皇表明归顺，要求天皇下赐讨伐朝敌的纶旨。二十二日，他秘密向上野国的同族岩松经家送出追讨北条氏的内书，催促举兵。这一系列行动表明，足利尊氏已经做好了全面反叛的准备。
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四月二十七日，根据六波罗探题的军议，足利尊氏出京向山阴道的伯耆进发。当天，山阳道的大将名越高家与赤松则村交战，不幸败死。这一消息极大地鼓舞了足利尊氏的士气，使他更加坚定了反叛的决心。于是，足利尊氏终于下定决心，进入丹波国筱村着阵。同日，他向陆奥的结城宗弘、信浓的小笠原贞宗、石见的益田、岛津周防五郎三郎、野介高太郎等各地武士发出军势催促状，通过敕命呼吁合作，要求他们成为协助后醍醐天皇的伙伴。二十九日，他又向大友贞宗、阿苏惟时、岛津贞久等九州豪族发出密书，要求合作。
关于足利尊氏的举兵日期，传统说法是四月二十九日。当天，足利尊氏在筱村八幡宫的社前旗扬，在同社献上愿文进行祈祷。这一说法的依据是筱村八幡宫存在足利尊氏的元弘三年（1333年）四月二十九日付愿文。然而，现代学者今枝爱真对愿文进行了详细的调查研究，确定这是一份后世的伪作。
四、进取京都
足利尊氏举兵后，经过一段时间的准备，于五月七日大举攻进京都。在此之前，六波罗军虽然一度抵挡住了赤松军的攻势，但在足利尊氏的强大军力面前，最终失守，六波罗府彻底失陷。足利尊氏迅速在六波罗府设立奉行所，维持京都的治安，确保城市的稳定。这一行动不仅展示了他卓越的军事指挥能力，也表明了他作为新势力的领导地位。各国的武士纷纷加入足利尊氏的麾下，足利尊氏逐渐取代了六波罗探题，成为新的政治中心。
与此同时，关东地区也发生了重大变化。上野的新田义贞在五月八日举兵，二十一天后，即五月二十一日，攻进了镰仓。翌日，经过激战，镰仓终于失陷，北条高时以下的幕府高层纷纷自杀，镰仓幕府宣告灭亡。此前，足利尊氏的嫡子千寿王（足利义诠）已经逃出镰仓，于五月九日在武藏国与新田义贞汇合，参与了进攻镰仓的战斗。《太平记》记载，由于千寿王的加入，讨幕军的人数逐渐增加，士气大振。《梅松论》则指出，镰仓陷落后，从属新田义贞的武士并不比千寿王旗下的多。事实上，根据常陆的武士大冢员成的申状，大冢员成在镰仓战役中，“承及若御料（千寿王）御座之由，御方驰参”，在新田义贞旗下作战，此后在六月一日对千寿王的居所二阶堂的后山的阵屋勤仕。这些记录表明，足利氏的动向对武士们的去留产生了重大影响。
应永三十三年（1426年）七月的岩松满长代官申状记载，北条氏追伐之事是由足利尊氏下赐御教书，指定岩松经家和新田义贞为两大将。新田义贞的举兵不仅仅是出于个人意愿，还有足利尊氏的劝诱。新田义贞之所以能够迅速集结大军，很大程度上得益于足利尊氏对武士的号召力。足利尊氏的声望和影响力，不仅帮助他成功推翻了镰仓幕府，也为他日后建立室町幕府奠定了坚实的基础。